ФГУ НИИ пульмонологии Федерального агентства

по здравоохранению и социальному развитию

Ответственный исполнитель:

заведующая Лабораторией

профессиональных заболеваний

д.м.н. О.С.Васильева

исполнители:

старший научный сотрудник к.м.н. С.А.Корвяков

младший научный сотрудник Т.В.Колядова

В соответствии с техническим заданием проведено изучение клинической эффективности и безопасности БАД «Суперантитокс 50» при их пероральном применении в комплексном лечении больных бронхиальной астмой.

Работа выполнена в Лаборатории экологозависимых и профессиональных легочных заболеваний ФГУ НИИ пульмонологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Актуальность исследования. В наших наблюдениях использованы БАД на основе бетулиносодержащео экстракта бересты (БЭБ), содержащего до 70% бетулина, а также другие тритерпеновые соединения ряда лупана – бетулиновую кислоту, лупеол, уваол и др. пентациклические тритерпены. БЭБ и его основное действующее вещество бетулин хорошо изучены в лабораторных исследованиях, проведенных более, чем в 20 научно-исследовательских институтах, в т.ч. – НИИ фармакологии им. В.В.Закусова, НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского, ВИЛАР и др.. БЭБ и его компоненты не обладают общей токсичностью, аллергенными свойствами, мутагенным действием, не являются канцерогенами. В НИИ фармакологии им. В.В.Закусова проведено исследование противоаллергенного действия БЭС на модели системной анафилаксии морских свинок альбиносов, пассивной кожной анафилаксии на крысах и мышах. Показано наличие противоаллергенной биологической активности; установлено, что противовоспалительное действие БЭБ сопоставимо с действием дексаметазона и кларитина .

Бетулин и бетулиновая кислота ингибируют фосфолипазу А2 Противовоспалительное действие тритерпенов подтверждено рядом исследований на экспериментальных моделях. В частности, изучение влияния спиртового экстракта из Nelumbo nucifera показало ингибирование бетулином и бетулиновой кислотой каррагенин- и серотонин-индуцированного отека у крыс, сравнимое с эффектом таких стандартных противовоспалительных средств, как фенилбутазон и дексаметазон. Авторы этих исследований полагают, что стероидные тритерпены имеют сродство к рецепторам глюкокортикоидов.

Установлено, что бетулин способен стимулировать высвобождение муцина путем прямого действия на муцин-секретирующие клетки дыхательных путей (бокаловидные клетки). Такое заключение получено при изучении бетулина на выделение муцина бокаловидными клетками, выделение муцина повышалось на 40-50% по сравнению с контролем. Вероятно, в дальнейшем бетулин и ряд других тритерпеноидов можно будет использовать как мукорегулятор в лечении хронических заболеваний дыхательных путей .

Лупеол — другое тритерпеновое соединение, входящее в состав БЭС — продемонстрировал противовоспалительное действие при остром и хроническом воспалении – экспериментальном артрите у крыс и мышей. Эффект был сравним с таковым от ацетилсалициловой кислоты, но уступал действию кортизона; при хроническом артрите значительно уменьшались объем экссудата и общее число лейкоцитов. Лупеол не оказывает аналгетического или жаропонижающего действия, но, с другой стороны, он не вызывает язвы желудка. Лупеол действует отличными от ацетилсалициловой кислоты механизмами, не ингибирует циклооксигеназу и синтез простагландинов. Существует гипотеза, что он действует за счет иммуносупрессорной активности и ингибирования миграции клеток в очаг воспаления, а также уменьшения высвобождения провоспалительных факторов хемотаксиса.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинической эффективности и безопасности применения БАДа «Суперантитокс 50» при бронхиальной астме.

Методы и объем исследований

Клиническая апробация БАД «Суперантитокс 50» проведена на базе 5 терапевтического (аллергологического) отделения МУЗ ГКБ №57 г.Москвы в соответствии с Протоколом исследований по договору №37от 15 июня2006 г.

Критериями включения пациентов в исследование были:

возраст от 18 до 60 лет,

подтверждение диагнозов «Бронхиальная астма» клиническими и инструментальными методами обследования,

согласие на лечение и обследование,

отсутствие сопутствующих заболеваний, оказывающих существенное влияние на течение основной патологии и требующих дополнительных назначений (сахарный диабет, туберкулез, злокачественные опухоли).

С целью оценки клинической эффективности использования препаратов БЭБ в комплексном лечении больных разработаны оригинальные схемы дневников врачебного наблюдения и анкеты для пациентов, в которых клинические проявления заболевания оценивались в баллах.

Применение препаратов БЭБ согласовано со всеми пациентами, получено информированное согласие каждого больного.

В соответствии с Протоколом проведено обследование пациентов:

Лабораторное:

1. Стандартный клинический анализ крови (общий);
2. Цитологическое исследование индуцированной мокроты и назального секрета (при бронхиальной астме и аллергическом рините).

Инструментальное (при бронхиальной астме):

• Спирография, в т.ч. проведение теста с использованием бронходилататоров,
• Пикфлуометрия,
• Определение содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе.

Исследования проводились перед началом и после окончания лечения.

Краткая характеристика больных бронхиальной астмой

Под наблюдением находилось 36 больных бронхиальной астмой различной степени тяжести в стадии обострения.

При поступлении в стационар у всех больных наблюдалась типичная клиника бронхиальной астмы (БА) с нарушением общего состояния (до состояния средней тяжести), возрастанием частоты дыхания (от 21 до 30 в мин.), изменением перкуторного звука (с коробочным оттенком, коробочный) и появлением аускультативных изменений (дыхание ослабленное, жесткое; свистящие хрипы с различными количественными характеристиками).

Лабораторное обследование больных проведено в соответствии с общими стандартами и протоколом исследования. В общем анализе крови в 10 случаях (по 5 в каждой группе) выявлено повышение уровня лейкоцитов до 12,9-13,4*10⁶, преимущественно – у получавших глюкокортикостероиды, реже (4 случая) – умеренная эозинофилия – до 8%.

Количество иммуноглобулинов Е при поступлении было повышенным у 25 из 39 больных; уровень повышения был различным – от 187 ЕД до превышающего 1000 ЕД (порог метода).

Пациенты разделены на две подгруппы в зависимости от планируемого лечения с учетом получения по клиническим показаниям системных глюкокортикостероидов (сГКС).

Таким образом, выделены следующие наблюдаемые группы:

I гр. (10 пациентов) получала «Суперантитокс 50» на фоне сГКС,

II гр. (10 пациентов) получала «Суперантитокс 50» без сГКС,

Больным I и II групп с первого дня пребывания в стационаре назначался «Суперантитокс 50»: по 1 капсуле 2 раза в день, за 15-20 минут до еды; суточная доза — 100 мг (по БЭБ). Курс лечения составил от 15 до 20 дней в зависимости от сроков пребывания в стационаре.

В качестве базисной терапии больные получали, в зависимости от тяжести течения заболевания, бронхолитики и ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС) (бекламетазона дипропионат, флутиказона пропионат в дозах, рекомендованных GINA 2002).

В группе II 8 пациентов из 10 получали только «Суперантитокс 50», двое больных кроме того ингалировали бронхолитики; иГКС не назначались. Таким образом, данную группу можно считать группой монотерапии.

Контрольная группа III и IV (16 больных, по 8 с включением сГКС и без них) получала только базисную терапию.

Для оценки клинического эффекта использовались дневники врачебного наблюдения и оригинальная анкета для больных.

В дневнике наблюдения врач ежедневно оценивал имеющиеся ведущие симптомы бронхиальной астмы в баллах:

I Общее состояние:

• Удовлетворительное – 3 балла
• Средней тяжести – 2 балла
• Тяжёлое – 1 балл

II Частота дыхания:

• До 20 – 0 баллов
• 21-25 – 1 балл
• 26-30 – 2 балла
• 31 и более – 3 балла

III Перкуторный звук:

• лёгочный – 1 балл
• с коробочным оттенком – 2 балла
• коробочный – 3 балла

IV Дыхание:

• везикулярное – 1 балл
• ослабленное – 2 балла
• жёсткое – 3 балла

V Хрипы:

• нет – 0 баллов
• единичные свистящие при форсированном выдохе – 1 балла
• немногочисленные свистящие на выдохе – 2 балла
• множественные свистящие, жужжащие – 3 балла

Пациенты также оценивали свое самочувствие, отмечая его в анкетах на 1, 5, 10 дни лечения и при выписке (15-20 дни) (в баллах):

Общее состояние

1 балл: очень плохое;

2 балла: плохое;

3 балла: удовлетворительное;

4 балла: хорошее;

5 баллов: отличное.

II. Частота приступов удушья (…раз в сутки, неделю, месяц)

III. Кашель

0 баллов: нет;

1 балл: отдельные покашливания;

2 балла: ежедневный умеренный;

3 балла: приступообразный редкий;

4 балла: приступообразный ежедневный;

5 баллов: постоянный, круглосуточный кашель,

мешающий спать.

IV. Затруднённое дыхание

0 баллов: нет;

1 балл: редко при нагрузке;

2 балла: редко в покое;

3 балла: постоянно;

V. Свистящие хрипы при дыхании

0 баллов: нет;

1 балл: только ограниченный период времени (утром, вечером), при физической нагрузке;

2 балла: часто, несколько эпизодов в течение суток;

3 балла: постоянно.

VI Ощущение заложенности в грудной клетке

0 баллов: нет;

1 балл: только ограниченный период времени (утром, вечером), при физической нагрузке;

2 балла: часто, несколько эпизодов в течение суток;

3 балла: постоянно

При оценке клинической эффективности изучаемых БАД во внимание принимались объективные проявления БА, результаты анкетирования больных, отражающие самочувствие и функциональные возможности пациентов во время приема препаратов, и лабораторно-инструментальные данные.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТОВ БЭС В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

«Суперантитокс 50»

«Суперантитокс 50» назначался в комплексной терапии 20 больным бронхиальной астмой. В группу наблюдения вошли 16 женщин и 4 мужчины в возрасте от 18 до 60 лет; средний возраст составил 45,3±2, 87 года.

Диагностированы формы бронхиальной астмы: атопическая — у 8, экзогенная — у 6, смешанная — у 6 пациентов. Течение: легкое персистирующее — у 5, среднетяжелое — у 12, тяжелое — у 3 больных (Табл.1).

Табл.1. Характеристика форм и тяжести бронхиальной астмы

у пациентов, получавших «Суперантитокс 50»

	Группа I (n=10); Суперантитокс 50 + базис-лечение с включением сГКС	Группа II (n=10) Суперантитокс 50 + базис-лечение без использования сГКС
Формы БА:
Атопическая	4	4
Экзогенная	2	4
Смешанная	4	2
Тяжесть течения БА:
Легкое персистирующее течение	1	4
Средней тяжести	6	6
Тяжелое	3	—

При обращении у пациентов отмечена типичная клиническая картина БА соответствующих форм и тяжести.

В I группе – у больных с исходно выраженными отклонениями, потребовавшими назначения сГКС – положительная динамика клинических проявлений БА, обусловленная, главным образом, гормонотерапией, наступила быстро. Средний срок улучшения общего состояния (от средней тяжести к удовлетворительному) составил 3,0±0,31 дня, исчезновение одышки – 3,1±0,90 дня. Перкуторный звук стал легочным, в среднем, через 6,3±1,47 дня, аускультативная картина нормализовалась несколько позже: везикулярное дыхание выслушивалось через 6-10 дней (в среднем: 7,6±1,69 дня), сухие хрипы исчезли через 5-17 дней (в среднем – через 9,7±1,76 дня).

В контрольной группе пациентов, получавших сГКС (8 человек), эти показатели составили: улучшение состояния (до удовлетворительного) – в среднем, 3,6±0,45 дня, исчезновение одышки — 4,0±0,97 дня, улучшение перкуторной и аускультативной картины за, соответственно, 7,4±1,51 и 8,2±1,51 дня, исчезновение хрипов через 10,2±1,84 дня. Таким образом, показатели в основной группе нормализовались несколько быстрее, что можно отметить как тенденцию.

Во II группе исходное состояние пациентов было несколько лучше: состояние средней тяжести констатировано у 3 из 10 больных, улучшение его произошло за 1,4±0,28 дня (в контроле — за 2,4±0,30 дня; достоверность различий с р<0,05). Частота дыхания в 6 случаях была исходно нормальной, у остальных – нормализовалась, в среднем, за 6 дней (в контроле — за 6, 2 дня). Перкуторный звук с коробочным оттенком отмечен у 8 больных, у 4 пациентов он сохранился до выписки из стационара, у остальных через 6-11 дней определялся легочный звук (в контроле — аналогично). Везикулярное дыхание исходно отмечено у 3 пациентов, у остальных в процессе лечения оно стало везикулярным – в среднем, на 13,4±0,18 день (в контроле — на 14,1±0,31 день). Сухие хрипы были аускультированы у всех пациентов при поступлении; сроки их исчезновения составили от 7-8 до 15 дней, в среднем – 10,3±0,81 дней; в контроле — 11,6±0,92 дней.

Проведен анализ клинических результатов монотерапии препаратами БЭС. В группе II пациенты фактически получали монотерапию «Суперантитоксом 50» (лишь в 2 случаях из 10 дополненную бронхолитиком форадилом). Индивидуальная оценка самочувствия и объективного состояния больных до и после лечения позволила констатировать положительную динамику у половины больных (5 случаев), умеренную положительную динамику — у 3, отсутствие объективной динамики — у 2 пациентов.

В группах пациентов, лечившихся без использования сГКС, наблюдались определенные различия в наступлении положительных сдвигов в объективных и субъективных параметрах. При монотерапии «Суперантитоксом 50» (II группа, 10 больных) на 20 день лечения (перед выпиской из стационара) отмечена лучшая аускультативная картина — изменение характера дыхания, исчезновение хрипов (p<0,05). Пациенты на 20 день лечения отметили в анкетах лучшее самочувствие по сравнению с контролем, на 10 и 20 дни лечения – исчезновение затруднений при дыхании (p<0,05).

Таким образом, проведенный клинический анализ показал, что использование в лечении больных БА препарата БЭБ «Суперантитокс 50» способствует несколько более ранней, в сравнении с контролем, нормализации самочувствия, а при применении его на протяжении 10-20 дней — и положительная динамика ряда показателей, характеризующих дыхание (аускультативных и субъективных данных).

Переносимость «Суперантитокс 50»

Препарат «Суперантитокс 50» переносился пациентами хорошо.

Лабораторно-инструментальные показатели. Показатели общего анализа крови на фоне и после лечения не претерпели каких-либо изменений. Исключение составило количество эозинофилов. До лечения умеренная эозинофилия (до 8%) отмечена у 5 пациентов, леченных без использования сГКС. После лечения эозинофилия сохранилась лишь в одном случае, у остальных больных этот показатель нормализовался.

У 15 пациентов была взята для микроскопии индуцированная мокрота, а также изучена цитология назального секрета. У 4 больных (все — на монотерапии «Суперантитоксом 50») при исследовании назального секрета до начала лечения выявлено наличие в нём эозинофилов; после курса терапии у одного из этих пациентов эозинофилы из секрета исчезли, еще в одном случае их количество снизилось вдвое. В мокроте эозинофилы выявлены также у 4 больных, двое из которых затем получали «Суперантитокс 50» в качестве монотерапии. В случае монотерапии при исследовании мокроты после курса лечения эозинофилы исчезли у 1 и уменьшились количественно еще у другого больного.

Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе был измерен у 9 пациентов I группы (причем, у 8 из них исходно он оказался повышенным; средний уровень составил 31,5±8,1 ррb), 7 больных II группы (повышен исходно у 6; средний уровень до лечения 29,7±7,4 ррb). После курса лечения в I группе отмечено снижение уровня оксида азота у 6 пациентов, в т.ч. у 2 — до нормального уровня; показатель составил в среднем 17,1±3,8 ррb (снижение достоверно; p<0,05). Во II группе оксид азота снизился у 4 больных, в т.ч. у 1 пациентки — до нормы; средний уровень составил 21,6±4,8 ррb.

В контрольной группе уровень оксида азота был повышен у 6 пациентов, получавших сГКС, и у 5 пациентов, сГКС не получавших; средний уровень соответственно 28,7±6,9 и 15,4±5,8 ррb. После терапии показатель снизился у 3 (в том числе до нормы — у 1) и 1 пациента соответственно. Средний уровень составил 22,3±5,7 и 14,6±5,6 ррb. Сравнительный анализ данных наблюдения показал, что при использовании в лечении сГКС динамика уровня оксида азота была более существенной. Как тенденцию можно отметить более значительное снижение уровня оксида азота после лечения препаратами БЭБ пациентов, получающих сГКС.

При исследовании функции внешнего дыхания были получены следующие данные.

В I группе ОФВ1 был исходно снижен у 4 пациентов и в среднем составил 81,4±8,9% (данный относительно высокий показатель обусловлен тем, что большей части больных вследствие тяжести их состояния и невозможности адекватно выполнить маневр исследование функции внешнего дыхания проводилось не в первый день наблюдения, а на 2-3, когда пациенты уже получали сГКС). После курса терапии значения ОФВ1 возросли у всех 4 пациентов, в том числе до нормальных цифр — у 1 больной; средний показатель стал равен 90,6±7,2%. Во II группе ОФВ1 исходно был снижен у 8 человек; после терапии «Суперантитоксом 50» ОФВ1 возрос у 6 больных, в т.ч. у 4 — до нормы. В среднем показатель составил 73,3±12,8 и 79,1±19,1%.

В контрольной группе ОФВ1 исходно был снижен у 4 пациентов, получавших сГКС, и у 6 пациентов без системной гормональной терапии, средний показатель составил 79,7±18,5% и 81,4±15,2% соответственно. В первой подгруппе после лечения ОФВ1 повысился у 2 пациентов (у 1 из них — до нормы), во второй — у 3 (до нормы — у 1). Средний показатель составил 88,1±14,9% и 85,4±12,7%.

Результаты мониторирования пациентами пиковой скорости выдоха (ПСВ) представлены в табл.2.

Табл. 2. Результаты мониторирования ПСВ (л/мин) на 1, 5, 10 дни и при выписке (15-20 день).

	День наблюдения
Группы	1	5	10	15-20
I	229±46	301±48	339±38	362±41
II	343±54	366±49	380±51	399±47
Контроль с сГКС	218±39	290±21	317±34	334±36
Контроль без сГКС	385±41	399±33	411±37	428±42

Результаты проведенного клинического и лабораторно-функционального наблюдения позволяют рекомендовать БАД «Суперантитокс 50» и к использованию в комплексной терапии больных бронхиальной астмой. По данным клинического наблюдения средство способствовало более ранней нормализации самочувствия, а также некоторых показателей, характеризующих дыхание (аускультативных и субъективных данных). Анализ лабораторных данных не выявил негативного влияния приема препаратов БЭБ на контролируемые параметры, в ряде случаев наблюдалась положительная динамика таких показателей как эозинофилия, уровень общего иммуноглобулина Е, уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе и показателей функции внешнего дыхания (указанные лабораторные показатели имели тенденцию к нормализации).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

 

по проведенному исследованию

противоаллергического действия БАД «Суперантитокс-50» в комплексном лечении больных бронхиальной астмой»

Результаты проведенного клинического и лабораторного наблюдения за больными бронхиальной астмой свидетельствуют о терапевтической эффективности и безопасности БАД «Суперантитокс 50» в комплексной терапии бронхиальной астмы. Средство способствует более раннему разрешению симптомов бронхиальной астмы легкой, средне-тяжелой и тяжелой степени.

Исследованное БАД рекомендуются к использованию в качестве дополнительного средства лечения бронхиальной астмы по следующим схемам:

«Суперантитокс 50» — по 1 капсуле 2 раза в день, за 15-20 минут до еды; суточная доза — 100 мг (по БЭБ – бетулиносодержащему экстракту бересты). Курс — 15-20 дней.

Проведенные исследования на больных с легкой интермиттирующей и, в отдельных случаях, легкой персистирующей бронхиальной астмой позволяют рекомендовать «Суперантитокс 50» в качестве монотерапии для этой категории пациентов.