BIRCH WORLD

ФИТОПРЕПАРАТЫ С ДОКАЗАНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ И БЕЗОПАСНОСТЬЮ

Фармакологическое и клиническое изучение бересты экстракта сухого, содержащего бетулин

Г.И.Ковалева, Р.М.Салимова, В.П.Жердева, А.К.Сариева, Г.А.Пресноваб, А.Н.Чистяковб

 

 

а) НИИ фармакологии имени В.В.Закусова РАМН, Москва, Балтийская, 8, тел/факс: (495) 6012051, e-mail: g.kovalev@relcom.ru

б) ООО «Берёзовый мир», Москва, 119180 Москва, ул. Б.Полянка, 7/10, строение 3, тел/факс: (495) 785-92-92, 950-82-30, e-mail: info@birchworld.ru

Российской компанией «Березовый мир» (г.Москва) создана серия биологически активных добавок на основе экстракта бересты. Сырье, производимое компанией, — это «Бересты экстракт сухой» (БЭС), содержащий бетулин (тритерпеновый спирт ряда лупана) и ряд других компонентов, сходных по строению и относящихся к тритерпеновым соединениям. И БЭС, и его основное действующее вещество бетулин хорошо изучены в лабораторных исследованиях, проведенных более чем в 20 научно-исследовательских институтах, в т.ч. – НИИ фармакологии им. В.В.Закусова, НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского, ВИЛАР и других. БЭС и его компоненты не обладают общей токсичностью, аллергенными свойствами, мутагенным действием, не являются потенциальным канцерогеном. В условиях эксперимента и в клинических наблюдениях изучены возможности использования препаратов, содержащих экстракт бересты.

Фармакокинетика БЭС была изучена в Лаборатории фармакокинетики (проф.В.П.Жердев, проф.А.К.Сариев) и Лаборатории радиоизотопных методов исследования (проф.Г.И.Ковалёв) НИИ фармакологии имени В.В.Закусова РАМН с использованием меченого по тритию экстракта. Опыты были проведены на 106 белых беспородных крысах-самцах с массой 180-220 г. [3H-G]-бетулин с удельной радиоактивностью 30 мкКи/мг вводили крысам в дозе 100 мг/кг однократно, внутрь. Содержание меченых продуктов определяли в плазме крови, печени, сердце, селезенке, мозге, брыжейке, легких, почках через 0,0; 0,5; 1,0; 2,0; 3,0; 4,0; 6,0; 12,0; 24,0; 48,0; 72,0 и 144,0 часов после введения препарата.

После перорального введения бетулина животным, вещество всасывается из желудочно-кишечного тракта со скоростью 0,017 час-1 max/AUC) и определяется в плазме крови на протяжении 144 часов исследования. Максимальная концентрация (Сmax) препарата в плазме крови, равная 189,4 мкг/мл, достигается через 3,0 часа. Исследуемое вещество быстрее достигает максимальной концентрации (Tmax — время достижения максимальной концентрации) в мозге и надпочечниках (через 2 часа), медленнее – в мышцах (через 6 часов). Следует отметить, что максимальная концентрация бетулина в плазме крови и органах (кроме мышц) определяется с двумя пиками: через 2-3 часа и через 6 часов. Такая закономерность объясняется присутствием энтерогепатической рециркуляции и активной почечной реабсорбции препарата, что по всей вероятности характерно для бетулина. Значения параметра MRT (среднего времени удержания молекулы вещества) в плазме крови и органах крыс относительно стабильны и представляются в следующей возрастающей последовательности: печень <мозг=мышцы<брыжейка<плазма крови < легкие < почки < надпочечники. Другими словами, бетулин меньше всего задерживается в печени животных и наоборот — дольше задерживается в надпочечниках. Величины площадей под фармакокинетическими кривыми (АUС0®t) свидетельствуют о том, что наиболее высокие концентрации препарата определяются в печени, плазме крови, и наименьшие – в брыжейке. Для остальных органов значения АUС находятся в диапазоне от 5635 до 8424 час х мкг/г.

Максимальное накопление препарата происходит в печени, надпочечниках и почках, наименьшее – в брыжейке, мышцах, мозге и легких. Суммарный коэффициент распределения препарата в интервале до 144 ч указывает на следующую последовательность: печень >> почки ≥ надпочечники > легкие ≥ мозг ≥ мышцы >>> брыжейка. То есть, наибольшее накопление препарата происходит в печени, далее в почках и надпочечниках. В легких, мозге и мышцах препарат распределяется более или менее равномерно. Наименьшее распределение препарата наблюдается в брыжейке. На основании этих данных можно заключить, что препарат накапливается преимущественно в печени, почках и надпочечниках.

Экскреция меченых продуктов с мочой и калом происходит одинаково в первые двое суток и составляет около 20-22 процентов от введенной дозы. Однако, через 72 и 144 часов бетулин выводится с мочой больше (27,7-30,8 %), чем с калом (23,5-24,4 %). Данная закономерность согласуется с фармакокинетическими параметрами кумулятивной экскреции бетулина с мочой и калом, указывающими, чти половина от введенной дозы бетулина экскретируется с мочой и калом. Это позволяет предположить, что препарат неполностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. В то же время, можно предполагать возможность существования механизма секреторно-реабсорбционного процесса как в желудочно-кишечном тракте, так и в почках. Косвенным подтверждением этого может служить присутствие двойного концентрационного пика бетулина в плазме крови и органах.

Возможности применения БЭС в гепатологии. Основные терапевтические свойства бетулина – гепатопротекторное и общее цитопротекторное действие, детоксицирующий, десенсибилизирующий, антиоксидантный и антигипоксический эффект. Показано положительное влияние БЭС на активность алкогольпревращающих ферментов — алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы in vitro, изменение полярности мембраны гепатоцитов, приводящее к активации ферментов детоксикации – цитохрома Р-450 и глютатионтрансферазы in vivo (ВИЛАР, проф. М.Ф.Минеева, В.К.Колхир, Т.А.Сокольская, В.А.Дубинская). Клинические наблюдения подтвердили гепатопротекторное действие БАД «Суперантитокс-50» на основе БЭС (проф.В.Г.Радченко; кафедра внутренних болезней МПФ СПбГМА им. И.И.Мечникова).

В эксперименте in vitro и на мышах, зараженных вирусом гепатита С, показан антивирусный эффект БЭС (проф.П.Г.Дерябин, НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского). Установлены также его интерферониндуцирующие свойства (проф.Н.Н.Носик). На основе БЭС создан БАД «Бетулагепат». Клинические наблюдения проведены в отделе вирусных гепатитов и клинической вирусологии ГУ НИИ вирусологии им.Д.И.Ивановского РАМН на 54 больных хроническим вирусным гепатитом С. «Бетулагепат» назначался в суточной дозе 200 мг или 400 мг в сочетании с рибавирином (800 мг/сут.); курс – 2 месяца (разрешенная максимальная продолжительность непрерывного применения БАД). В ранние сроки купировались явления интоксикации, болевой синдром, уменьшились размеры печени. Отмечена хорошая переносимость «Бетулагепата» и отсутствие отрицательного действия на показатели периферической крови; аллергических реакций не наблюдалось. К окончанию двухмесячного курса лечения «Бетулагепатом» отмечена нормализация уровня аминотрансфераз. Динамическое наблюдение за биохимическими показателями цитолиза показало стабильность достигнутых результатов на протяжении 6 месяцев. Противовирусный эффект к окончанию лечения констатирован у всех пациентов: РНК HCV не определялась (вирус исчез); по истечении 6 месяцев этот эффект сохранился у 70%. Различий клинико-лабораторных показателей в зависимости от дозы «Бетулагепата» не отмечено.

 

Применение БЭС при туберкулезе легких. Разработан противотуберкулезный БАД «Тубелон», в состав которого вошли БЭС и исландский мох (цетрария). Исследования проведены в ЦНИИ туберкулёза (проф. В.В..Ерохин, О.В.Демихова, В.Ю.Мишин).

В доклинических испытаниях выявлена высокая антибактериальная активность БЭС в отношении микобактерий туберкулеза, положительное влияние на репаративные процессы в тропных к туберкулезной инфекции органах. Отмечена коррекция иммунитета — активация иммунокомпетентных клеток (макрофагов, моноцитов и лимфоцитов).

В клинических испытаниях «Тубелона» наблюдалось 60 больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких. Стандартную химиотерапию изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом сочетали с «Тубелоном» (в двух дозировках). Применение комбинированной химиотерапии с «Тубелоном» позволило на первом месяце лечения в 2 раза эффективнее купировать синдром интоксикации. У 90-95% пациентов, получавших «Тубелон», к концу первого месяца лечения интоксикация исчезла, в контрольной группе явления интоксикации были более стойкими и у 15% пациентов сохранялись даже на третьем месяце лечения. Лучшие показатели наблюдались при применении больших (двойных) доз препарата, это относится ко всем клинико-лабораторным параметрам. В периферической крови отмечено быстрое исчезновение воспалительных изменений. Улучшение самочувствия способствовало повышению аппетита и ранней нормализации показателей массы тела, в большинстве случаев — к концу первого месяца химиотерапии (в контроле – через 2-2,5 месяца). Лучшая переносимость назначенной комбинации 4 противотуберкулезных препаратов у больных, получавших «Тубелон», позво­лила более полноценно проводить специфическое противотуберкулезное ле­чение за счет сохранения назначенного режима химиотерапии. Вдвое быстрее, в сравнении с контролем, происходило рассасывание специфических воспалительных изменений в легких и закрытие каверн.

При проведении контрольного бактериологического исследования через 3 месяца после начала лечения у пациентов, получавших «Тубелон», микобактерии туберкулеза не выявлены в 80-90% случаев (в контрольной группе – в 45%). Отмечена также стимуляция Т-и В-клеточного имму­нитета и интенсивности РБТЛ.

Таким образом, на основании клинико-рентгенологических и лабора­торных данных установлено положительное влияние «Тубелона» на течение деструктивного туберкулеза легких — как в плане ускорения темпов купирования клинических проявлений заболевания, так и рассасывания спе­цифических воспалительных изменений и закрытия каверн в легких.

Противовирусное действие в отношении вирусов «птичьего» гриппа и герпеса. В экспериментах in vitro и на мышах, зараженных вирусами гриппа H5N1 и герпеса, был показан антивирусный эффект БЭС, установлены также его интерферониндуцирующие свойства (НИИ вирусологии имени .Д.И.Ивановского РАМН, проф. С.С.Ямникова). В культуре клеток МДСК и на куриных эмбрионах было показано, что препарат обладает противовирусной активностью. Эти данные послужили основой экспериментов по изучению противовирусной активности БЭС на модели гриппозной пневмонии белых мышей, обусловленной вирусом гриппа А/Н5 N1.

Выживаемость инфицированных мышей, принимающих БЭС в концентрации 200 мг/кг, по сравнению с контролем увеличилась на 50 %. Профилактическое введение препарата сопровождалось значительным снижением интенсивности поражения легких у леченых мышей (единичные очаги) по сравнению с контрольной группой. Кроме того, при применении БЭС отмечена активизация фагоцитоза — как у интактных животных, так и у мышей с гриппозной пневмонией.

Аналогичные данные получены и при экспериментальном изучении герпетической инфекции. Специфических препаратов исключительно для лечения и профилактики гриппа и герпеса у человека ООО «Березовый Мир» пока не выпускает, однако, можно с уверенностью сказать, что любая из 12 биологически активных добавок, содержащих БЭС, оказывает профилактическое и лечебное действие при этих заболеваниях – за счет прямого противовирусного, интерферонстимулирующего и иммуно-модуляторного действия, а также за счет детоксицирующего эффекта. Наиболее рационально в этом плане применение БАДа «Суперантитокс 50», который назначается, как правило, по 1 капсуле (50 мг) 2 раза в день за 15-20 минут до еды.

Фармакологическое тестирование БЭС на психотропную активность проводилось в Лаборатории радиоизотопных методов исследования (проф. Г.И.Ковалёв) НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. Предварительный скрининг БЭС на мышах С57Вl/6 показал, что экстракт в дозах 25 и 50 мг/кг обладает умеренно активирующим, тимолептическим профилем действия. Углубленный скрининг позволил обнаружить, во-первых, наличие у БЭС, содержащего бетулин, ноотропной, тимолептической и локомоторной активности, представленных в оригинальном сочетании. Преобладающим среди них компонентом на основе имеющихся результатов следует признать ноотропный. Действительно, в тесте поведения «отчаяния» по Порсолту БЭС не проявил самостоятельной активности по отношению к основным показателям — времени иммобилизации и времени активных попыток. Вместе с тем, БЭС существенно улучшал действие препарата сравнения, пиразидола, в механизме действия которого доминирует блокада МАО А и захвата серотонина и норадреналина. Считается, что для истинно ноотропных препаратов класса рацетамов эти эффекты нехарактерны. Однако, оптимизация ими функционирования нейромедиаторных систем, напротив, признается.

Во-вторых, действие БЭС на локомоторную активность сравнимо с эффектами психоаналептика фенамина лишь количественно, так как отсутствие кумуляции при совместном их введении указывает на различные механизмы осуществления их эффектов. Важным подтверждением этого является видимое отсутствие у БЭС синдрома отдачи, характерного для фенаминоподобных психоаналептиков. Напротив, после введения БЭС со временем усиливается выраженность устойчивого тимолептического эффекта.

В-третьих, в спектре фармакологического действия пиразидола, препарата с выраженной антидепрессивной активностью, присутствует эффект потенцирования действия фенамина, оказавшийся нехарактерным для БЭС.

В-четвертых, при изучении влияния БЭС на условные рефлексы в тесте УРПИ на модели скополаминовой амнезии были получены наиболее убедительные данные, свидетельствующие о наличии у препарата ноотропной активности. Действительно, память о наказании в виде электрокожного раздражения сохранялась и через 24, и через 48 часов наблюдения у мышей и с плацебо и с БЭС (25 мг/кг), тогда как защитное действие БЭС против скополамина обнаруживалось через сутки у обеих доз экстракта с высокой степенью статистической достоверности: Р=0,027 по параметру «величина латентного периода первого захода в опасную камеру» и Р=0,001 по параметру «общее время пребывания в светлой камере».

Противопаркинсоническая активность была изучена в Лаборатории радиоизотопных методов исследования (проф. Г.И.Ковалёв) НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН.В экспериментах на 200 мышах-самцах C57Bl/6 было установлено, что Бересты экстракт сухой (БЭС) при введении внутрь в дозе 50 мг, демонстрирует дофамин-миметические и холинолитические свойства в батарее тестов, рекомендованных для обнаружения и доклинического изучения потенциальных противопаркинсонических средств. Так, БЭС более чем вдвое снижал продолжительность каталепсии, вызванной галоперидолом (1 мг/кг, в/б). В экспериментах с п/к введением 25 мг/кг холиномиметика ареколина БЭС противодействовал индуцированному тремору, статистически значимо увеличивая латентный период начала и укорачивая длительность его проявления. Предварительное профилактическое введение БЭС в течение 5 суток полностью защищало мышей от проявления локомоторного дефицита, вызванного острым введением 24 мг/кг нейротоксина 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП). С другой стороны, при использовании актометра и теста «открытое поле» БЭС при однократном введении частично, но статистически достоверно компенсировал уменьшение количества и ухудшение структуры двигательной активности мышей, с МФТП-индуцированным паркинсоническим синдромом (5х30 мг/кг/день). По выраженности эффектов БЭС не отличался от таковых для клинически используемого противопаркинсонического препарата мидантана (амантадина).

Нейрохимические исследования (проф. Г.И.Ковалёв) показали, что через 2 ч после введения внутрь БЭС приводит к увеличению рецепторов серотонина в коре мозга и NMDA рецепторов в гиппокампе, уменьшает число рецепторов и биосинтез дофамина (ДА) в стриатуме. Через 24 часа в мозге отмечается уменьшение числа рецепторов ДА при возрастании плотности рецепторов серотонина, NMDA и никотина. Не проявляя самостоятельного действия, БЭС потенцирует ингибирующий эффект противопаркинсонического препарата мидантана (амантадина) на пресинаптический транспорт ДА. Видимо, активация ДА-позитивных эффектов экстракта складывается из комплексного воздействия на пресинаптические звенья ДА-нейропередачи, а также компенсаторной стимуляции внутриклеточного метаболизма ДА и СТ через параллельное усиление гетерорецепторого аппарата NMDA- н-холино- и серотониновых проекций из коры больших полушарий и гиппокампа.

Продукция компании “Березовый Мир”

Натуральные фитопрепараты на основе
Бетулиносодержащего экстракта бересты

100 % натуральный состав
сертификаты качества
27 патентов по использованию
медицинская доказательная эффективность
более 120 НИР
одобрено ассоциацией заслуженных врачей РФ
12 клинических испытаний

ООО «Берёзовый Мир»
119180 Москва, ул. Б. Полянка, д. 7/10, стр. 3
(Старомонетный пер. д.10, стр. 3)
Телефон: +7 800 234 87 79 (звонок по России бесплатный)
E-mail: info@birchworld.ru
с 09:00 до 18:00 по МСК в рабочие дни.

По вопросам сотрудничества:
E-mail: market@birchworld.ru

Мы рады Вас видеть и предоставить
необходимую консультацию