Г.И.КОВАЛЕВ ГУ НИИ фармакологии им.В.В.Закусова РАМН, Москва
Целью настоящего исследования явилось изучение процессов (1) всасывания, (2) распределения и (3) экскреции меченого по тритию бересты экстракта сухого ([3H-G]-БЭС), содержащего 70% бетулина, у крыс. Удельная радиоактивность препарата составила 1000 кюри/моль, вещество вводили внутрижелудочно в дозе 100 мг/кг. Суммарную радиоактивность препарата и его возможных метаболитов в экстрактах органов и тканей измеряли методом жидкостно-сцинтилляционной спектрометрии.
(1). Установлено, что БЭС всасывается из желудочно-кишечного тракта со скоростью 0,017 час-1 (Сmax/AUC) и определяется в плазме крови на протяжении 144 часов исследования. Максимальная концентрация (Сmax) препарата в плазме крови, равная 189,4 мкг/мл, достигается через 3,0 часа. Более быстрое Исследуемое вещество быстрее достигает максимальной концентрации (Tmax — время достижения максимальной концентрации) в мозге и надпочечниках (через 2 часа), медленнее – в мышцах (через 6 часов). Следует отметить, что максимальная концентрация БЭС в плазме крови и органах (кроме мышц) определяется с двумя пиками. Если первая максимальная концентрация отмечается через 2-3 часа, как было сказано выше, то вторая максимальная концентрация определяется через 6 часов, что отчетливо видно из данных таблиц № 1а-з, рис. № 3. Такая закономерность можно объяснить присутствием энтерогепатической рециркуляции и активной почечной реабсорбции препарата. По параметру, характеризующему элиминацию препарата (T1/2el) из плазмы крови и органов, последние располагаются в следующей последовательности: печень > брыжейка > мозг > плазма крови > мышцы >> легкие >> почки >>> надпочечники. То-есть, наиболее быстро выводится препарат из печени и медленнее – из надпочечников животных. Причем из надпочечников препарат элиминируется в 2 и более раз медленнее, чем из печени, брыжейки и мозга. Значения параметра MRT (среднего времени удержания молекулы вещества) в плазме крови и органах крыс более или менее стабильны и выглядят в следующей последовательности: печень < мозг = мышцы < брыжейка < плазма крови < легкие < почки < надпочечники. Другими словами, БЭС меньше всего задерживается в печени животных и наоборот — дольше задерживается в надпочечниках. Величины площадей под фармакокинетическими кривыми (АUС0®t) свидетельствуют о том, что наиболее высокие концентрации препарата определяются в печени, плазме крови, а наименьшие – в брыжейке. Для остальных органов значения АUС находятся в диапазоне от 5635 до 8424 час х мкг/г.
(2). Из сравнения величин площади под фармакокинетической кривой (АUС0®t) и максимальной концентрации (Сmax) препарата видно, что наибольшая накопление препарата происходит в печени, надпочечниках и почках, а меньшее – в брыжейке, мышцах, мозге и легких. Суммарный коэффициент распределения [3H-G]-БЭС, полученный путем деления AUC органа на AUC плазмы крови, который учитывает интервалы от 0-го времени до 144 часов, указывает на следующую последовательность: печень >> почки ≥ надпочечники > легкие ≥ мозг ≥ мышцы >>> брыжейка. То есть, наибольшее распределение препарата происходит в печени, далее в почках и надпочечниках. В легких, мозге и мышцах препарат распределяется более или менее равномерно. Наименьшее распределение препарата наблюдается в брыжейке.
(3). Установлено, что [3H-G]-БЭС экскретируется с мочой и калом приблизительно одинаково первые двое суток и составляет около 20-22 процентов от введенной дозы. Однако через 72 и 144 часов препарат выводится с мочой в большем (27,7-30,8 %), чем с калом (23,5-24,4 %), количестве. Это согласуется с фармакокинетическими параметрами кумулятивной экскреции БЭС с мочой и калом. Так, средние значения полупериода экскреции препарата (T1/2ex – 28,82 ± 5,54 час) с мочой и площади под фармакокинетической кривой (AUC0→144 – 660,78 ± 228,37 час х мг) несколько выше по сравнению с аналогичными параметрами для кала (T1/2ex – 22,15 ± 5,35; AUC0→144 – 566,51 ± 220,50).
Следовательно, почти половина от введенной дозы БЭС экскретируется с мочой и калом. Это позволяет предположить, что препарат не полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. В то же время, учитывая продолжительность определения БЭС в плазме крови и органах на протяжении 144 часов можно допустить возможность существования механизма секреторно-реабсорбционного процесса, как в желудочно-кишечном тракте, так и в почках. Косвенным подтверждением может служить присутствие двойного концентрационного пика [3H-G]-БЭС в плазме крови и органах.
Таким образом, (I) БЭС относится к т.н. «долгоживущим» препаратам. В организме крыс препарат определяется на протяжении 144 часов после его введения внутрь; (II) максимальная концентрация [3H-G]-БЭС в плазме крови и органах крыс определяется двумя пиками в среднем через 3 и 6 часов; (III) наибольшее накопление препарата отмечается в печени (Кр=1,60), наименьшее в брыжейке (0,12) крыс. В остальных органах (почки, надпочечники, мозг, легкие, мышцы) коэффициент распределения препарата составляет от 0,51-0,77; (IV) в организме крыс половина от введенной дозы БЭС экскретируется с мочой (31 %) и с калом (25 %).
